Stress, immunità e…parassiti

Stress, immunità e…parassiti

In questo post vorrei affrontare uno dei temi che risultano più controversi per i pazienti…perché in certe persone i parassiti, nonostante le cure, continuano a “tornare”? Perché alcune li “prendono” molto facilmente e altri no? Perché dopo una cena in cui tutti hanno mangiato le stesse cose solo io sono stata male come avessi avuto un’intossicazione?

Capaso bioexplorer intestino

La risposta a questi dubbi l’abbiamo presentata in altre vesti in precedenti post: salvo casi specifici, molte volte il problema non è che abbiamo “preso” i parassiti, ma piuttosto che l’equilibrio dinamico fra i tanti microbi che abitano il nostro intestino e il nostro sistema immunitario si altera, magari con una certa facilità…

Ci ricordiamo che la maggioranza dei plotoni del nostro esercito di difesa risiede proprio nell’intestino? Beh, recentemente alcuni ricercatori hanno dimostrato che esistono dei neuroni specifici che attivano la risposta immunitaria verso i parassiti. Questi neuroni sono presenti nello spessore delle mucose dell’organismo, in particolare in quelle del tratto gastro-intestinale, e sono in grado di attivare una delle reazioni immunitarie più veloci e più potenti che esistano nel nostro organismo. I linfociti coinvolti in questa risposta sono le cosiddette cellule linfoidi innate e sono state scoperte solo nel 2010: si differenziano dagli altri linfociti perché non sono prodotte dall’organismo in risposta a un’infezione, ma sono presenti sin dalla nascita. Queste cellule linfocitarie sono evolutivamente molto antiche, poiché sono state trovate anche nelle lamprede, che sono ancora molto simili ai primi antichissimi vertebrati.

Questo dato testimonierebbe che la fisiologica convivenza tra parassiti, sistema immunitario e tessuti biologici sia prevista dal programma biologico del nostro organismo!

La risposta immunitaria ai parassiti è innescata dai neuroni

Ancora una volta, quindi, il problema non sarebbe tanto il fatto di “avere” i parassiti (li abbiamo tutti!), quanto la rottura del patto di non-belligeranza che normalmente dovrebbe vigere tra questi sistemi viventi!

neuromedina U stress parassiti

Ma il bello viene adesso. I ricercatori hanno finalmente identificato come si attiva la risposta immunitaria verso i parassiti….il segnale parte proprio dai neuroni che stanno nella pancia, o in altre mucose, attraverso il rilascio di un particolare neuropeptide noto come neuromedina U, che costituisce un link molecolare tra sensibilità neuronale, risposta infiammatoria-immunitaria e protezione mucosale.

Ricapitolando:
1) il neurone rileva attraverso specifici recettori l’attività (non la presenza, ma l’attività!) dei parassiti;
2) il neurone libera neuromedina U;
3) la neuromedina U attiva la potente risposta immunitaria mediata dalle cellule linfoidi innate.

I ricercatori affermano che “nessuno avrebbe potuto immaginare che il sistema nervoso coordini e controlli la risposta immunitaria in tutto l’organismo”, attraverso queste unità sensoriali neuro-immunitarie distribuite localmente.

Cosa succede allora se abbiamo un sistema nervoso particolarmente suscettibile e iper-reattivo?

Neuromedina U: il link tra stress e neuroinfiammazione intestinale

Come sapete mi diverto a cercare nuove connessioni, e sulla neuromedina U si parla tanto in letteratura scientifica…se è vero che la neuromedina U attiva la risposta verso i parassiti, è pure vero che questa stessa molecola è coinvolta nella risposta allo stress, sia a livello centrale (attivazione dell’asse ipotalamo/ipofisi, rilascio di CRH e ACTH) che periferico (stimolazione delle ghiandole surrenali, con rilascio di cortisolo e corticosterone). In particolare, a livello dell’ipofisi sembrano esserci tanti recettori per la neuromedina U, esattamente come sulle cellule linfocitarie innate che attivano la risposta immunitaria verso i parassiti.

Se facciamo 1+1, appare chiaro che una condizione di stress può attivare quei circuiti neuronali che fanno da starter per la risposta infiammatoria mucosale mediata dalle cellule dell’immunità innata verso i parassiti.

Capasso bioexplorer stress parassiti

Nella fase di massima allerta per stress contingenti, cioè, il sistema nervoso programma anche la risposta di iper-vigilanza del sistema immunitario. I linfociti cominciano così ad etichettare come “nemico” anche il patogeno che era sempre stato nelle pieghe del nostro intestino…il problema quindi non è il parassita che ho “preso”, ma la condizione di allerta e di “caccia alle streghe” in cui probabilmente mi trovo in quel momento della mia esistenza!

Insomma, considero questo post la trascrizione in chiave neurobiologica di questo passaggio del Vangelo, che sarebbe opportuno tenere a mente nei momenti in cui cadiamo preda di ossessioni e manie alimentari, qualunque esse siano…;-)

Niente di ciò che entra nell’uomo dall’esterno può farlo diventare impuro. Piuttosto, è ciò che esce dal cuore che può rendere impuro un uomo.

Il cavallo di Troia nelle neuroparassitosi

Dal leaky gut al leaky brain?

Tutti conosciamo la ben nota barriera emato-encefalica, uno dei piccoli grandi capolavori di ingegneria del nostro organismo: un complesso strutturale di cellule endoteliali capaci di permeabilità selettiva, che impedisce alle “qualunque” sostanze presenti nella nostra circolazione sanguigna di raggiungere in maniera indiscriminata il nostro prezioso tessuto cerebrale.

Meno nota, e solo recentemente descritta nella letteratura scientifica (da un gruppo di italiani!), è la controparte intestinale: eh già, esiste anche un’omologa barriera emato-intestinale, il cui ruolo primario sarebbe quello di impedire che la miriade di inquilini che ospitiamo nell’intestino non se ne vadano allegramente a spasso nel nostro organismo, occupando abusivamente posti impropri.

Eppure, entrambe le barriere possono presentare in alcune condizioni un’alterata permeabilità e diventare quindi meno selettive. Nel caso della barriera intestinale, è ormai noto come la sua alterata permeabilità (leaky gut) sia alla base di numerose condizioni immuno-mediate e auto-immuni (celiachia, psoriasi, diabete, artriti, etc.).

cavallo Troia parassiti cervello Capasso bioexplorer

Ma la lassità della barriera intestinale può rappresentare anche il primo step per il passaggio in circolo di patogeni generalmente lì residenti. I patogeni “fuoriusciti” possono localizzarsi e annidarsi potenzialmente in numerosi distretti, a seconda del tropismo preferenziale che presentano, in cerca di trovare un altro varco che li traghetti verso una nuova residenza stabile e accogliente. Ecco che può capitare, meno raramente di quanto si pensi, che il secondo varco si apra proprio a livello della barriera encefalica. Febbre elevata, processi infettivo-infiammatori di vario genere o condizioni predisponenti quali l’età infantile, si associano alla liberazione di mediatori chimici che aumentano anche la permeabilità di questa barriera. Ed è questo il momento in cui i patogeni circolanti senza passaporto (specie se provvisti di spiccato neurotropismo) possono insediarsi nel sistema nervoso centrale, che guarda caso costituisce un sito immuno-privilegiato, dove cioè i nostri “amichetti” possono più facilmente eludere i sistemi di vigilanza del sistema immunitario.

Una serie di diversi passaggi, quindi, che possono anche avvenire in tempi diversi, e che possono dare come manifestazione acuta delle inspiegabili quanto improvvise problematiche neurologiche, la cui tipologia dipende dai siti interessati dal processo infettivo.

Per fare qualche nome e cognome, tra gli agenti meglio caratterizzati in questo senso ci sono il Trypanosoma brucei, un parassita extra-cellulare, e il Toxoplasma gondii, che è prevalentemente intra-cellulare. Mentre il primo è responsabile di meningo-encefaliti che possono essere fatali, i parassiti del Toxoplasma possono rimanere dormienti per molto tempo in forma cistica (letteralmente si “appallottolano”, come fossero ghiri in letargo) fino a risvegliarsi ad esempio in caso di immunocompromissione dell’ospite.

Timeo Danaos et dona ferentes
Ovvero anche le ZTL della barriera encefalica hanno un costo…

apertura barriera emato-encefalica

Una cosa che è utile chiarire è che per la scienza è ancora molto poco nota l’interazione che si stabilisce tra parassita e ospite (cioè noi). I parassiti stessi infatti producono molecole che ne agevolano il passaggio attraverso le nostre barriere, e dall’altro lato noi attiviamo una risposta immunitaria che sembra svolgere un’azione paradossa: se da un lato cerca di limitare l’espansione del parassita, dall’altro può favorirne l’invasione cerebrale. E vediamo perché.

Supponiamo che ci siano in corso dei processi infiammatori a livello del sistema nervoso centrale di qualunque natura, anche non sintomatici, che richiedano un intervento del sistema immunitario di ordinaria amministrazione. In queste occasioni il Toxoplasma, che infetta le nostre stesse cellule del sistema immunitario (monociti e cellule dendritiche), può essere da queste direttamente traghettato attraverso la barriera emato-encefalica, con un vero e proprio meccanismo del cavallo di Troia. Il Trypanosoma, che invece è extracellulare, può accodarsi clandestinamente ai linfociti T che entrano nel tessuto cerebrale sfruttando i varchi transitori della barriera (ma in quel momento utili, tipo ZTL…). Varchi che si creano grazie a dei mediatori che è il nostro sistema immunitario stesso a produrre (es: TNF-alfa, interferon alba, beta e gamma, interleuchina 12).

I due plotoni mutuamente esclusivi del nostro esercito immunitario: T-helper 1 e T-helper 2

Un altro aspetto interessante di questo apparente paradosso è che il nostro sistema immunitario ha due plotoni principali con i quali gestisce le infezioni: il plotone dei T-helper 1 viene chiamato per combattere contro i patogeni intracellulari, mentre il plotone dei T-helper 2 entra in gioco contro i parassiti extra-cellulari. Ora, questi due plotoni lavorano in maniera mutuamente esclusiva: se si attiva un braccio, l’altro viene inibito. Questo significa, ad esempio, che ogni processo che inneschi una risposta T-helper 1 (come un’infezione virale o lo sviluppo di una cellula tumorale) automaticamente inibisce il controllo che normalmente viene esercitato sui parassiti con i quali conviviamo. Ed è in queste occasioni che i parassiti possono prendere il sopravvento, mentre noi ci occupiamo e preoccupiamo del virus che in quel momento è manifesto. Viceversa, la presenza di troppa carica parassitaria risucchia gran parte delle nostre risorse immunitarie, lasciandoci scoperti nella difesa anti-tumorale. È così che l’immunosorveglianza si abbassa, spiegando perché parassiti e cancro vadano spesso a braccetto (ma di questo parleremo meglio in un altro post).

I meccanismi descritti possono riguardare tante altre specie parassitarie, come le larve della tenia (causa comune di epilessia) o del Toxocara canis, l’Acanthamoeba o lo Schistosoma.

Per approfondimenti segnalo questa review piuttosto completa: Passaggio dei parassiti attraverso la barriera emato-encefalica.

I parassiti e la “non belligeranza” nel nostro intestino!

I parassiti e la “non belligeranza”
nel nostro intestino!

Uno dei temi più cari nella mia attività è l’asse intestino-cervello e i fattori che entrano in gioco nella sua modulazione: emozioni, cibo e microbiota.

Oggi aggiungiamo un altro tassello non trascurabile a questo puzzle e parliamo di parassiti. Ma prima facciamo un po’ di sintesi…

microbiota asse intestino-cervello

Intestino, cervello e sistema immunitario

Abbiamo spesso parlato di come l’intestino giochi un ruolo chiave nell’efficienza del sistema immunitario.

 Ed abbiamo anche affrontato il tema di come la nostra pancia ospiti un cervello intelligente che comunica in maniera integrata con il cervello dei “piani alti”.

Per dirla in altre parole, l’equilibrio del nostro sistema immunitario, sempre dinamico ed estremamente complesso, dipende strettamente da quell’autostrada bidirezionale di comunicazione che scorre tra intestino e sistema nervoso centrale (che include tanto il midollo spinale quanto l’encefalo). Una comunicazione fatta di segnali chimici, metabolici, ma anche fisici, perché la connessione esistente tra intestino e cervello è tangibile attraverso le fibre nervose che dalla periferia del sistema nervoso viscerale raggiungono le aree centrali di comando.

Nel ricordare che la maggior parte delle informazioni scorrono dal basso verso l’alto, mettiamo un po’ d’ordine sulla tipologia di queste informazioni, tutte strettamente inter-relate tra loro nell’equilibrio dinamico tra salute e malattia! Precisiamo che per certi versi può risultare piuttosto arbitraria la distinzione tra segnali “esterni” ed “interni”, perché tutto ciò che viene da “fuori” viene comunque metabolizzato all’interno secondo algoritmi specifici dell’individuo, determinando un output quindi del tutto personalizzato.

  • I vissuti emotivi, sia interni che innescati da situazioni esterne, che si traducono nel rilascio di neuropeptidi (le cosiddette molecole di emozioni) con un effetto pleiotropico nel nostro organismo (ad esempio: sulle cascate ormonali, sulla liberazione di fattori infiammatori e/o immuno-modulanti, sulla regolazione della trascrizione genica);
  • il cibo, che con la sua metabolizzazione agisce sugli stessi percorsi sopra descritti. Come detto più volte, tanto il cibo quanto le emozioni si muovono lungo una via finale comune;
  • il microbiota, cioè tutte quelle popolazioni batteriche che con-vivono nei nostri metri d’intestino e che arricchiscono il nostro pool di geni. Se in linea di massima questa miriade di germi sostiene i nostri processi fisiologici in quella che potrebbe essere un esempio di meravigliosa simbiosi, è anche vero però che può contrastarli contribuendo al determinismo di processi patologici.

In questo complesso network, che è piuttosto difficile da studiare ”tutto insieme”, c’è un ulteriore elemento ancora troppo poco conosciuto, nonostante se ne parli abbondantemente nella letteratura scientifica: i parassiti, che insieme alle popolazioni batteriche del microbiota alloggiano nei nostri intestini. La sensazione però è che questo tema rimanga ancora un pezzo “isolato”, non inserito in maniera organica nel dialogo tra gli altri elementi fino ad ora discussi. Il risultato è che il senso del discorso non potrà essere colto in pieno…

parassiti cibo emozioni

Parassiti e microbiota: il patto di non belligeranza…

Per certo anche i parassiti entrano in gioco nella regolazione della risposta immunitaria, in particolare nei meccanismi dell’auto-immunità, potendo arrivare a produrre effetti anche a livello del sistema nervoso centrale. Tali effetti possono variare all’interno di un’ampia gamma, dipendentemente dal tipo di alterazione indotta e dalla localizzazione della stessa (es: andiamo da disturbi della mielinizzazione a disturbi della sfera affettivo-cognitiva).

Cominciamo a fare qualche nome operando una grossa distinzione tra gli organismi unicellulari (protozoi) e pluricellulari (elminti), tralasciando per ora il capitolo comprendente acari, zecche e compagnia varia. Tra i protozoi troviamo l’entamoeba hystolitica, la giardia lambia, il toxoplasma gondii, il trichomonas (sia vaginale che intestinale). Gli elminti comprendono invece i classici “vermi” tipo ascaridi, ossiuri, echinococco, filaria, etc.

Il parassita si nutre a spese dell’ospite su cui vive, che è di specie diversa, e che utilizza come propria nicchia ecologica. Tuttavia definire la patogenicità del parassita, quindi la sua capacità di recare danno, non è affatto banale! I parassiti possono anche fare il loro “sporco” lavoro senza danneggiare l’ospite in maniera ingente, all’interno di quello che definisco un patto di non belligeranza altamente dinamico: le ostilità non si aprono fintantoché non intervenga un qualche fattore a disturbare questo delicato equilibrio biologico.

Tra i fattori che entrano in gioco nella rottura di questo equilibrio troviamo:

  • elevata carica patogena: un alto numero di parassiti o la loro capacità di produrre sostanze particolarmente tossiche può aprire le ostilità;
  • localizzazione di un parassita in un’area non a lui “destinata”: come vedremo nei prossimi post, un parassita può raggiungere il sistema nervoso centrale, portando una serie di conseguenze patologiche;
  • il più importante di tutti, forse, la capacità del sistema immunitario dell’ospite di adattarsi e tenere sotto controllo queste presenze che molto spesso vivono in situazioni “al limite”. Ricordiamoci infatti che non conviene ai parassiti per primi essere troppo aggressivi, pena l’eliminazione dell’ospite che determina la loro stessa sussistenza! Allora, se danno deve essere, che sia poco alla volta, ma prolungato nel tempo, in modo da permettere comunque all’ospite – cioè a noi – di fare “le sue cose” con una certa nonchalance.      

Nella letteratura scientifica, la nostra capacità di gestire questi parassiti è definita come tolleranza alla malattia (disease tolerance), un fenomeno frutto dei processi evolutivi e che ci permette di minimizzare la loro virulenza, anche senza doverne necessariamente ridurre il carico. In buona parte della popolazione, quindi, i parassiti possono coesistere in maniera latente e più o meno silente, senza causare manifestazioni patologiche eclatanti.

tolleranza ai parassiti immunità

“Oh mio dio, come ho preso i parassiti?!”

Questo permette di fare un’importante precisazione: il fatto di “avere” dei parassiti non è in sé e per sé qualcosa che deve generare angoscia, perché tutti li abbiamo! Semmai si tratta di valutare che ruolo “attivo” hanno all’interno della persona, e quale rischio possono rappresentare soprattutto in funzione dell’effetto che producono sul nostro sistema immunitario.

E veniamo all’ultimo punto di oggi: la tolleranza alla malattia è frutto di un contesto di immuno-regolazione che si stabilisce tra ospite e parassita, che è piuttosto improbabile che si mantenga per tutta la vita. Le naturali variazioni della risposta immunitaria verso i parassiti sono oggi oggetto di approfondite ricerche. Anche la loro relazione con i batteri del microbiota è ancora molto poco studiata e compresa!

La risposta immunitaria che attiviamo per gestire i parassiti (limitarne il numero e riparare i danni che creano nei tessuti colonizzati) è quella nota come T-helper di tipo 2. Cioè i parassiti inducono l’attivazione di uno specifico braccio armato del nostro esercito immunitario, che reagisce a botte di fattori infiammatori chiamati interleuchine (IL). Nello specifico, la risposta ai parassiti è caratterizzata dalla produzione di IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. La risposta immunitaria attivata aumenta la produzione del muco, così il tasso di proliferazione e di turn-over delle cellule dell’epitelio intestinale, con lo scopo di evitare delle reazioni aberranti che potrebbero mettere in atto i batteri del microbiota!

La risposta immunitaria di tipo Th2 inoltre aumenta la secrezione delle immunoglobuline E (IgE) e l’attivazione di basofili, eosinofili e mastociti.

Nel corso di infezioni croniche da parassiti, inoltre, il nostro sistema immunitario attiva un meccanismo di auto-regolazione della risposta (basato sulle cellule T regolatorie – Treg), con lo scopo di auto-limitare l’attacco ai parassiti che potrebbe danneggiare anche le nostre stesse strutture. Se tuttavia la persona presenta un deficit di queste cellule Treg che regolano e controllano l’attività immunitaria, l’attacco ai parassiti sarà più aggressivo, riducendo sì la loro carica, ma portando anche ad un aumento del rischio di sviluppare patologie immuno-mediate.

Insomma, davvero un bel melting-pot quello nel nostro intestino…

Approfondimento time