Dal leaky gut al leaky brain?
Tutti conosciamo la ben nota barriera emato-encefalica, uno dei piccoli grandi capolavori di ingegneria del nostro organismo: un complesso strutturale di cellule endoteliali capaci di permeabilità selettiva, che impedisce alle “qualunque” sostanze presenti nella nostra circolazione sanguigna di raggiungere in maniera indiscriminata il nostro prezioso tessuto cerebrale.
Meno nota, e solo recentemente descritta nella letteratura scientifica (da un gruppo di italiani!), è la controparte intestinale: eh già, esiste anche un’omologa barriera emato-intestinale, il cui ruolo primario sarebbe quello di impedire che la miriade di inquilini che ospitiamo nell’intestino non se ne vadano allegramente a spasso nel nostro organismo, occupando abusivamente posti impropri.
Eppure, entrambe le barriere possono presentare in alcune condizioni un’alterata permeabilità e diventare quindi meno selettive. Nel caso della barriera intestinale, è ormai noto come la sua alterata permeabilità (leaky gut) sia alla base di numerose condizioni immuno-mediate e auto-immuni (celiachia, psoriasi, diabete, artriti, etc.).
Ma la lassità della barriera intestinale può rappresentare anche il primo step per il passaggio in circolo di patogeni generalmente lì residenti. I patogeni “fuoriusciti” possono localizzarsi e annidarsi potenzialmente in numerosi distretti, a seconda del tropismo preferenziale che presentano, in cerca di trovare un altro varco che li traghetti verso una nuova residenza stabile e accogliente. Ecco che può capitare, meno raramente di quanto si pensi, che il secondo varco si apra proprio a livello della barriera encefalica. Febbre elevata, processi infettivo-infiammatori di vario genere o condizioni predisponenti quali l’età infantile, si associano alla liberazione di mediatori chimici che aumentano anche la permeabilità di questa barriera. Ed è questo il momento in cui i patogeni circolanti senza passaporto (specie se provvisti di spiccato neurotropismo) possono insediarsi nel sistema nervoso centrale, che guarda caso costituisce un sito immuno-privilegiato, dove cioè i nostri “amichetti” possono più facilmente eludere i sistemi di vigilanza del sistema immunitario.
Una serie di diversi passaggi, quindi, che possono anche avvenire in tempi diversi, e che possono dare come manifestazione acuta delle inspiegabili quanto improvvise problematiche neurologiche, la cui tipologia dipende dai siti interessati dal processo infettivo.
Per fare qualche nome e cognome, tra gli agenti meglio caratterizzati in questo senso ci sono il Trypanosoma brucei, un parassita extra-cellulare, e il Toxoplasma gondii, che è prevalentemente intra-cellulare. Mentre il primo è responsabile di meningo-encefaliti che possono essere fatali, i parassiti del Toxoplasma possono rimanere dormienti per molto tempo in forma cistica (letteralmente si “appallottolano”, come fossero ghiri in letargo) fino a risvegliarsi ad esempio in caso di immunocompromissione dell’ospite.
Timeo Danaos et dona ferentes
Ovvero anche le ZTL della barriera encefalica hanno un costo…
Una cosa che è utile chiarire è che per la scienza è ancora molto poco nota l’interazione che si stabilisce tra parassita e ospite (cioè noi). I parassiti stessi infatti producono molecole che ne agevolano il passaggio attraverso le nostre barriere, e dall’altro lato noi attiviamo una risposta immunitaria che sembra svolgere un’azione paradossa: se da un lato cerca di limitare l’espansione del parassita, dall’altro può favorirne l’invasione cerebrale. E vediamo perché.
Supponiamo che ci siano in corso dei processi infiammatori a livello del sistema nervoso centrale di qualunque natura, anche non sintomatici, che richiedano un intervento del sistema immunitario di ordinaria amministrazione. In queste occasioni il Toxoplasma, che infetta le nostre stesse cellule del sistema immunitario (monociti e cellule dendritiche), può essere da queste direttamente traghettato attraverso la barriera emato-encefalica, con un vero e proprio meccanismo del cavallo di Troia. Il Trypanosoma, che invece è extracellulare, può accodarsi clandestinamente ai linfociti T che entrano nel tessuto cerebrale sfruttando i varchi transitori della barriera (ma in quel momento utili, tipo ZTL…). Varchi che si creano grazie a dei mediatori che è il nostro sistema immunitario stesso a produrre (es: TNF-alfa, interferon alba, beta e gamma, interleuchina 12).
I due plotoni mutuamente esclusivi del nostro esercito immunitario: T-helper 1 e T-helper 2
Un altro aspetto interessante di questo apparente paradosso è che il nostro sistema immunitario ha due plotoni principali con i quali gestisce le infezioni: il plotone dei T-helper 1 viene chiamato per combattere contro i patogeni intracellulari, mentre il plotone dei T-helper 2 entra in gioco contro i parassiti extra-cellulari. Ora, questi due plotoni lavorano in maniera mutuamente esclusiva: se si attiva un braccio, l’altro viene inibito. Questo significa, ad esempio, che ogni processo che inneschi una risposta T-helper 1 (come un’infezione virale o lo sviluppo di una cellula tumorale) automaticamente inibisce il controllo che normalmente viene esercitato sui parassiti con i quali conviviamo. Ed è in queste occasioni che i parassiti possono prendere il sopravvento, mentre noi ci occupiamo e preoccupiamo del virus che in quel momento è manifesto. Viceversa, la presenza di troppa carica parassitaria risucchia gran parte delle nostre risorse immunitarie, lasciandoci scoperti nella difesa anti-tumorale. È così che l’immunosorveglianza si abbassa, spiegando perché parassiti e cancro vadano spesso a braccetto (ma di questo parleremo meglio in un altro post).
I meccanismi descritti possono riguardare tante altre specie parassitarie, come le larve della tenia (causa comune di epilessia) o del Toxocara canis, l’Acanthamoeba o lo Schistosoma.
Per approfondimenti segnalo questa review piuttosto completa: Passaggio dei parassiti attraverso la barriera emato-encefalica.